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Noticia
Descubierto el taln de Aquiles del cncer de prstata ms agresivo 16 de Mayo del 2018
 

En nuestro pas se diagnostican el pasado ao 30.076 nuevos casos de cncer de prstata, el tipo de tumor ms comn entre la poblacin masculina. Un cncer que, si bien en un gran nmero de casos no resulta mortal dado su lento crecimiento, caus solo en 2016 el deceso de 5.752 espaoles. Y es que en el caso de que el tumor desarrolle resistencia no solo a la quimioterapia y la radioterapia, sino tambin a las terapias hormonales los andrgenos, sobre todo la testosterona, colaboran en el crecimiento del tumor, poco se puede hacer. No en vano, el cncer de prstata resistente a la hormonoterapia o lo que es lo mismo, resistente a la castracin es muy agresivo y suele resultar letal. De ah la importancia de un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de California en San Francisco (EE.UU.), en el que se describe un frmaco experimental capaz de inducir a las clulas cancergenas resistentes, que no as a las sanas, a autodestruirse.
Como explica Davide Ruggero, director de esta investigacin publicada en la revista Science Translational Medicine, en nuestro trabajo hemos viso que las clulas del cncer de prstata se vuelven adictas a la sntesis de protenas para lograr la energa que requieren para su rpido crecimiento. Y asimismo, que esta dependencia es a la vez una responsabilidad: demasiada sntesis de protenas acaba resultando txica. Hemos descubierto las restricciones moleculares que causan que las clulas tumorales mantengan su adiccin bajo control, as como que si eliminamos estas restricciones, esas clulas se queman rpidamente bajo la presin que les supone su codicia por las protenas.
Quitar los frenos
Las clulas del cncer de prstata contienen mutaciones que les empujan a producir grandes cantidades de protenas con las que satisfacer sus necesidades de proliferacin y expansin. Sin embargo, y si bien desmesurada, esta produccin de protenas no puede desmadrarse sin que las clulas corran el riesgo de agotarse y morir. Pero, cules son los mecanismos moleculares que, cual freno, hacen que esta produccin no se desmadre?
Para responder a esta pregunta, los autores recurrieron a un modelo animal ratones al que manipularon genticamente para que desarrollara un cncer de prstata con dos mutaciones presentes en hasta un 50% de los pacientes con tumores resistentes a la castracin: una que induce la sobreexpresin del gen MYC, implicado en la progresin de la enfermedad; y otra que inhibe la expresin del gen PTEN, bien conocido por su papel como supresor de tumores. Y qu pas? Pues que los animales desarrollaron unos tumores muy agresivos. Pero de forma sorprendente, su tasa de produccin de protenas era muy inferior a la de otros tumores que, menos agresivos, portaban una nica mutacin.
Los autores repitieron el experimento en otros ratones, en cultivos celulares humanos y en organoides tridimensionales de cncer de prstata. Y siempre suceda lo mismo: los tumores desarrollados, aun muy agresivos, mostraban una produccin de protenas controlada. Y tras seis meses de experimentos, descubrieron qu estaba ocurriendo: la combinacin de las mutaciones en MYC y en PTEN desencadenaban un sistema de control de calidad que, bautizado como respuesta de protena desplegada (UPR), reduca el estrs celular mediante la reduccin en la produccin de protenas. Ms concretamente, las mutaciones en MYC y en PTEN provocaban que la protena eIF2a, conocida por regular la sntesis de protenas, se convirtiera en una forma alternativa P-eIF2a que reduce la produccin de protenas.
Y esta protena alternativa P-eIF2a, tiene alguna influencia en la supervivencia de los pacientes? Pues s. Los resultados mostraron que a mayores niveles de P-eIF2a, peor era el pronstico de los tumores con mutaciones en PTEN. As que el siguiente paso fue evaluar si al inhibir la supresin de la sntesis de protenas por P-eIF2a se lograba que las clulas cancergenas se acabaran inmolando. Como indica Hao Nguyen, co-autor de la investigacin, una vez que vimos que estos tumores estaban activando parte de su UPR para poner freno a su propia produccin de protenas, nos preguntamos qu le pasara al cncer si le quitbamos los frenos.
Clulas fritas
Los autores recurrieron a un frmaco experimental llamado ISRIB que ya haba demostrado en un estudio previo ser eficaz a la hora de revertir los efectos de P-eIF2a. As que lo que hicieron fue administrarlo en ratones a los que trasplantaron tumores humanos con mutaciones en MYC y PTEN. Y gracias al tratamiento, las clulas cancergenas, ya de por s muy agresivas, comenzaron a producir protenas en tales cantidades que se agotaron y murieron. De hecho, los tumores comenzaron a encoger a las tres semanas de tratamiento con ISRIB, y al cabo de seis semanas interrumpieron totalmente su crecimiento.
Como apunta Crystal Conn, co-autora de la investigacin, nuestro trabajo muestra que bloquear la sealizacin de P-eIF2a con ISRIB reduce la progresin tumoral y destruye a las clulas que ya han progresado o migrado y se han convertido en clulas mucho ms agresivas. Unos resultados muy interesantes dado que encontrar nuevos tratamientos para el cncer de prstata resistente a la castracin es un necesidad clnica urgente.
Adems, el nuevo frmaco no parece tener ningn efecto sobre las clulas sanas. Y tampoco parece ser demasiado eficaz sobre los tumores menos agresivos, caso por ejemplo de aquellos que solo portan la mutacin en PTEN.
Como concluye Davide Ruggero, la mayora de molculas que destruyen las clulas cancergenas tambin matan a las clulas sanas. Pero con ISRIB hemos descubierto una bonita ventana teraputica: las clulas sanas no se ven afectadas porque no estn empleando este aspecto del sistema UPR para controlar su sntesis proteica. Pero en el caso de las clulas agresivas, se tostarn cuando no puedan contar con este sistema.

 

 

 
     
 
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