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Noticia
La clave para vencer al cncer resistente est en hallar sus vulnerabilidades adaptativas 16 de Mayo del 2018
 

Las resistencias farmacolgicas constituyen uno de los principales problemas en la lucha contra el cncer. Y es que de nada sirve contar con frmacos muy potentes y eficaces si las clulas cancergenas acaban encontrando la manera de sortear sus efectos. Sin embargo, el desarrollo de estas resistencias tambin tiene un coste para los tumores: para adaptarse a la nueva situacin, que no es sino sobrevivir a la exposicin al frmaco para continuar con su labor destructora, las clulas cancergenas deben poner en marcha mecanismos que pueden debilitarlas. As, y una vez aparecida la fortaleza en este caso, la resistencia, de lo que se tratara es de encontrar la vulnerabilidad. Y en este contexto, investigadores del Instituto del Cncer de los Pases Bajos en msterdam (Pases Bajos) parecen haber hallado una vulnerabilidad de las clulas resistentes de melanoma y, lo que es ms importante, cmo aprovecharla para destruirlas de una vez por todas.
Como explica Rene Bernards, director de esta investigacin publicada en la revista Cell, las resistencias farmacolgicas parecen inevitables, pues los tumores estn continuamente adaptndose. En los ltimos 40 aos hemos ideado mltiples vas para prevenir la resistencia en el cncer, y ahora, pienso que ha llegado el momento de aceptar que las cosas son como son y ver si podemos encontrar las nuevas vulnerabilidades asociadas con las resistencias. As, podramos aprovechar clnicamente esta sensibilidad y mantener el cncer bajo control por un largo periodo de tiempo.
Vulnerabilidades adaptativas
El gen BRAF juega un papel fundamental a la hora de regular la divisin de las clulas sanas del organismo. El problema es que cuando aparece una mutacin en este gen, la va de sealizacin que regula la proliferacin celular se viene abajo y las clulas se dividen de forma descontrolada, lo que da lugar a la aparicin de un tumor. As sucede en distintos tipos de cncer, caso del melanoma. De hecho, ms de la mitad de las clulas de melanoma de los pacientes con la enfermedad portan una mutacin en este gen BRAF. Entonces, qu se puede hacer? Pues administrar un frmaco que inhiba este gen para deje de enviar a las clulas la orden para que se sigan dividiendo. Y estos inhibidores de BRAF, funcionan? Pues s, pero solo durante un tiempo. Y es que al cabo de unos meses, las clulas se acaban adaptando, la va de sealizacin original se vuelve a activar y el tumor vuelve a crecer, por lo general de forma ms agresiva.
Y esta adaptacin de las clulas tumorales, o lo que es lo mismo, el desarrollo de resistencia a los inhibidores de BRAF, no conlleva ningn coste para el tumor? Ninguna vulnerabilidad aadida? Pues para averiguarlo, los autores utilizaron cultivos de clulas humanas de melanoma, le aadieron el frmaco y esperaron a ver qu pasaba. Y lo que vieron es que las clulas que desarrollaron resistencia y que, por ende, se haban vuelto hiperactivas, producan grandes cantidades de especies reactivas del oxgeno. Algo que no suceda en las clulas cancergenas que seguan siendo sensibles al frmaco.
Las especies reactivas del oxgeno los consabidos radicales libres son un arma de doble filo: juegan un papel fundamental en la transmisin de seales dentro de las clulas tanto sanas como cancergenas, pero cuando su cantidad es excesiva provocan daos en el ADN que impide que las clulas puedan dividirse. Es ms; alcanzado un punto crtico, la acumulacin de especies reactivas del oxgeno causa la muerte celular. Por tanto, la produccin excesiva de radicales libres es el precio que tienen que pagar las clulas de melanoma que desarrollan resistencia. De hecho, el estudio muestra que la acumulacin de estas especies reactivas acaba provocando que estas clulas resistentes tambin dejen de dividirse. Pero aun as no mueren. Hace falta algo ms.
Como indica Rene Bernards, cuando vimos los resultados, pens que quizs podamos dar a estas clulas tumorales resistentes hiperactivas un ltimo empujn hacia la muerte al dejarlas producir an ms radicales libres. Dicho y hecho: los autores expusieron a los cultivos celulares a una molcula que estimula la formacin de estos radicales. Y qu pas? Pues que solo las clulas resistentes murieron. No as las clulas que, igualmente cancergenas, seguan siendo sensibles a los inhibidores de BRAF.
Ms all del melanoma
El siguiente paso fue repetir el experimento con un organismo vivo. Y para ello, los autores utilizaron un modelo animal ratn al que provocaron un melanoma resistente y administraron un frmaco que, denominado vorinostat y aprobado hace ms de 15 aos para su uso clnico, es bien conocido por promover la produccin de radicales libres. Y qu sucedi? Pues que gracias al tratamiento con vorinostat, los tumores acabaron encogiendo.
Por tanto, la estrategia frente al melanoma con mutaciones en el gen BRAF sera la siguiente: tal y como se hace en la actualidad, administrar un inhibidor de BRAF, pero cuando el tumor se vuelva resistente lo que sucede al cabo de unos 12 meses, suspender el tratamiento con el inhibidor e iniciar inmediatamente terapia con vorinostat durante un mes para matar a las clulas resistentes. Una estrategia que los autores ya han evaluado en un ensayo clnico con una pequea muestra de pacientes humanos y que ha demostrado ser efectiva. Pero hacen falta estudios ms grandes. Y los autores ya se han puesto manos a la obra.
Como concluye Rene Bernards, ahora que ya sabemos que esta estrategia funciona, queremos ir un poco ms all. Vamos a analizar la sangre de los pacientes cada mes en bsqueda de mutaciones en el ADN tumoral, y en cuanto veamos un rastro de resistencia administraremos brevemente vorinostat para cortarla de raz. As, y una vez hecho esto, volveremos al inhibidor de BRAF hasta que volvamos a detectar una resistencia. Esperamos que con esta estrategia podamos mantener el cncer bajo control durante ms tiempo.
Es ms; los autores tambin pondrn en marcha un segundo estudio para ver si este empujn hacia la senescencia en el melanoma tambin es efectivo en otros tipos de cncer. Y para ello, ya han recibido una ayuda de 2,5 millones de euros del Consejo Europeo de Investigacin.

 

 

 
     
 
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